Orale Antikoagulanzien

Zur oralen Antikoagulation können Vitamin-K-Antagonisten (VKA; Phenprocoumon und Warfarin) sowie direkte orale Antikoagulanzien (DOAK; Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban und Dabigatran) eingesetzt werden. Gemeinsame Indikation aller oralen Antikoagulanzien ist die Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Ereignisse, bspw. im Rahmen von Vorhofflimmern, tiefer Venenthrombose oder Lungenarterienembolie.

VKA hemmen die Vitamin-K-abhängige Synthese bestimmter Gerinnungsfaktoren und führen so zu einer Antikoagulation, die i.d.R. mehrere Tage anhält. Vorteile sind u.a. die langjährige Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen und auch die Möglichkeit zur schnellen Wirkungsaufhebung. Nachteile sind neben einer schlechten Steuerbarkeit insb. die zahlreichen Interaktionen mit anderen Medikamenten.

DOAK wirken hingegen selektiv über eine direkte Hemmung von Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) bzw. Thrombin (Dabigatran). Aufgrund kürzerer Halbwertszeiten und weniger Interaktionen sind sie im Vergleich zu den VKA deutlich besser steuerbar. Wichtigster Nachteil einer Therapie mit DOAK ist die fehlende Möglichkeit zum Therapiemonitoring, da ihre Wirkung in den gängigen Gerinnungstests nicht abgebildet wird.

Bei allen oralen Antikoagulanzien gilt es, die dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu bedenken; insb. in Kombination mit weiteren gerinnungshemmenden Substanzen kann es zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen.

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Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

• Dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos: Insb. in Kombination mit weiteren Substanzen, die das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. ASS, Clopidogrel, Ticagrelor)
  • Maßnahmen bei Blutungen ^[3]
    • Medikationsplan prüfen: Indikation zur Antikoagulation, Wirkstoff, Dosierung und mögliche Interaktionen
    • Leichte Blutungen: Keine Antagonisierung nötig
    • Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen
      • Absetzen der VKA
      • Gabe von Vitamin K und Prothrombinkonzentrat (PPSB)
      • Siehe auch: Antagonisierung von Antikoagulanzien
• Erhöhtes Thromboembolierisiko bei Therapiebeginn: Synthese gerinnungshemmender Faktoren (insb. Protein C, Protein S) ebenfalls Vitamin-K-abhängig
  • Pathophysiologie: Gerinnungshemmende Faktoren Protein C und Protein S mit kürzerer HWZ (6–10 h) als gerinnungsfördernde Faktoren II, IX und X (2–4 d) → Initial passager erhöhte Gerinnungsneigung

Cumarin-Nekrose ^[4][5][6][7]

• Definition: Seltene hämorrhagische Nekrose unter VKA-Therapie
• Epidemiologie
  • Inzidenz: Ca. 0,01–0,1% aller mit VKA behandelten Personen ^[4]
  • Zeitpunkt: Häufig 3.–10. Tag nach Beginn einer VKA-Therapie ^[5]
• Pathophysiologie (vermutlich): Initiale Hyperkoagulabilität unter VKA → Mikrothromben in Endstromgebieten ^[4][5]
• Lokalisation: Meist fettreiche Körperteile wie Mamma, Hüfte, Gesäß oder Oberschenkel
• Therapie
  • Vitamin-K-Antagonisten absetzen
  • Parenterale Antikoagulation mit Heparin beginnen
    • Siehe auch: Therapeutische Antikoagulation - UFH bzw. Therapeutische Antikoagulation - NMH
  • Lokal antiseptische Behandlung, ggf. chirurgische Therapie
  • Individuell erwägen
    • Vitamin-K-Gabe
    • Transfusion von Plasmakonzentraten oder PPSB
    • (Systemische) Lysetherapie
    • Glucocorticoide
• Prävention: Eindosierung von VKA unter zusätzlicher parenteraler Antikoagulation (bis INR ≥2 bzw. im Zielbereich)

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)

• Dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos (insb. in Kombination mit weiteren Substanzen, die das Blutungsrisiko erhöhen, z.B. ASS, Clopidogrel, Ticagrelor)
  • Medikamentöse Gegenmaßnahmen bei Blutungen
    • Spezifisches Antidot für Apixaban und Rivaroxaban: Andexanet alfa
    • Spezifisches Antidot für Dabigatran: Idarucizumab
    • Siehe auch: Antagonisierung von Antikoagulanzien
  • Zusätzlich je nach Ausmaß der Blutung ggf. folgende Maßnahmen erwägen
    • Absetzen der Antikoagulation, Aktivkohle-Gabe (bei kurz zurückliegender Einnahme)
    • Senkung des Blutdrucks (permissive Hypotension)
    • Gabe von PPSB
    • Interventionelle Maßnahmen zur Blutstillung

Ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko ist die wichtigste gemeinsame Nebenwirkung aller Antikoagulanzien!

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

• Prophylaxe (weiterer) thromboembolischer Ereignisse (gemeinsame Indikation aller oralen Antikoagulanzien)
  • Vorhofflimmern
  • Tiefe Venenthrombose bzw. Lungenarterienembolie
    • Akuttherapie: VKA, Edoxaban und Dabigatran nur unter initial parenteraler Antikoagulation zugelassen
  • Postoperativ nach elektivem Knie- oder Hüftgelenkersatz (Ausnahme: Edoxaban nicht zugelassen)
• Indikationen für Vitamin-K-Antagonisten (DOAKs nicht zugelassen oder kontraindiziert!)
  • Mechanischer Herzklappenersatz
  • Vorhofflimmern aufgrund einer mind. mittelgradigen Mitralklappenstenose
  • Langfristige mechanische Kreislaufunterstützung (LVAD, BiVAD, RVAD)
  • Antiphospholipid-Syndrom

• Zusätzliche Indikationen für Rivaroxaban: KHK oder pAVK (in reduzierter Dosis und nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung)

Generelle Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation

• Absolute Kontraindikationen ^[9]
  • Aktive schwere Blutung
  • Primär intrakranielle Tumoren
  • Zerebrale Amyloidangiopathie mit intrazerebraler Blutung
• Relative Kontraindikationen
  • Verdacht auf bzw. erhöhtes Risiko für Gefäßläsionen oder schwere Blutungsereignisse
    • Unkontrollierte arterielle Hypertonie, Aneurysmen
    • (Infektiöse) Endokarditis
    • Frische kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. ischämischer Schlaganfall ^[10])
    • Ulzera im Magen-Darm-Trakt
    • Operative Eingriffe bzw. interventionelle Eingriffe mit erhöhter Blutungsgefahr (bspw. tiefe Biopsien oder Punktionen)
    • Koagulopathien, bspw. bei Leberfunktionsstörungen
    • Sturzneigung
  • Kombination mit weiteren oralen Antikoagulanzien

Ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungskomplikationen ist immer eine (mind. relative) Kontraindikation für eine orale Antikoagulation!

Spezielle Kontraindikationen für orale Antikoagulanzien

Es werden die wichtigsten Kontraindikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Vitamin-K-Antagonisten - Interaktionen

• Metabolismus
  • Phenprocoumon: Substrat von CYP2C9 und CYP3A4
  • Warfarin: Substrat von CYP2C9
• Wirkungsverstärkung durch
  • CYP-Inhibitoren (CYP3A4 und/oder CYP2C9)
    • Starke Inhibitoren, bspw.
      • Azol-Antimykotika: Fluconazol, Voriconazol (CYP3A4 und CYP2C9), Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol (alle CYP3A4)
      • Antibiotika: Clarithromycin (CYP3A4)
      • Substanzen zur HIV-Therapie: Cobicistat, Darunavir, Lopinavir, Ritonavir (alle CYP3A4)
      • Weitere Substanzen: Idelalisib, Ribociclib (beide CYP3A4)
    • Weitere Inhibitoren, bspw.
      • Antiarrhythmika: Amiodaron (CYP3A4 und CYP2C9), Dronedaron, Diltiazem, Verapamil (beide CYP3A4)
      • Antibiotika: Cotrimoxazol (CYP2C9), Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin (alle CYP3A4)
      • Lebensmittel: Insb. Grapefruit (CYP3A4)
      • Weitere Substanzen: 5-Fluoruracil, Capecitabin, Tamoxifen, Valproat (alle CYP2C9), Fluvoxamin (CYP3A4 und CYP2C9)
  • Konkurrierende CYP-Substrate (CYP3A4 und/oder CYP2C9)
    • Für Substanzklassen und Wirkstoffe siehe: Cytochrom-P450-Isoformen - Substrate, Inhibitoren und Induktoren (CYP3A4 und/oder CYP2C9)
  • Reduzierte Vitamin-K-Synthese (bspw. durch geschädigte Darmflora nach Antibiotikatherapie oder durch Laxanzien)
• Wirkungsabschwächung durch
  • CYP-Induktoren (CYP3A4 und/oder CYP2C9)
    • Starke Induktoren, bspw.
      • Anfallssuppressiva: Carbamazepin, Primidon (CYP3A4 und CYP2C9), Phenytoin (CYP3A4)
      • Antibiotika: Rifampicin (CYP3A4 und CYP2C9)
      • Barbiturate: Phenobarbital (CYP3A4 und CYP2C9)
      • Weitere Substanzen: Johanniskraut (CYP3A4 und CYP2C9), Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan (alle CYP3A4)
    • Weitere Induktoren, bspw.
      • Anfallssuppressiva: Oxcarbazepin, Topiramat (>200 mg/d; beide CYP3A4)
      • Lebensmittel: Bspw. Ingwer, Lakritz (Induktion verschiedener CYP-Isoformen, u.a. CYP3A4 und CYP2C9)
      • Substanzen zur HIV-Therapie: Efavirenz, Nevirapin (beide CYP3A4), Ritonavir (CYP2C9)
      • Psychostimulanzien: Modafinil (CYP3A4)
      • Weitere Substanzen: Bosentan, Primidon (beide CYP3A4 und CYP2C9), Dabrafenib (CYP3A4)
  • Vermehrte Vitamin-K-Aufnahme (direkter Antagonismus), bspw. durch Vitamin-K-haltige Lebensmittel
    • Grünkohl, Spinat, Brokkoli, Rosenkohl und weiteres grünes Gemüse
  • Reduzierte Bioverfügbarkeit, bspw. durch Antazida oder Colestyramin

Direkte orale Antikoagulanzien – Interaktionen

• Metabolismus
  • Apixaban: Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4
  • Edoxaban: Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4
  • Rivaroxaban: Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4
  • Dabigatran: Substrat von P-Glykoprotein
• Wirkungsverstärkung durch
  • P-Glykoprotein-Inhibitoren
    • Starke Inhibitoren, bspw.
      • Azol-Antimykotika: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol
      • Substanzen zur HIV-Therapie: Cobicistat, Ritonavir
      • Antiarrhythmika: Dronedaron
      • Immunsuppressiva: Ciclosporin
      • Weitere Antiinfektiva: Erythromycin, Glecaprevir/Pibrentasvir (Fixkombination)
    • Weitere Inhibitoren, bspw.
      • Antiarrhythmika: Amiodaron, Verapamil, Chinidin
      • Antidepressiva: Bspw. Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Maprotilin, Phenothiazine
      • Antiinfektiva: Clarithromycin, Mefloquin, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Fixkombination)
      • Lebensmittel: Bspw. Grapefruit, grüner Tee, Knoblauch und roter Reis
      • Statine: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
      • Typische Antipsychotika: Fluphenazin, Haloperidol
      • Weitere Substanzen: Diltiazem, Midazolam, Naproxen
  • Konkurrierende P-Glykoprotein-Substrate (sehr breites Substratspektrum), bspw.
    • Amitriptylin, Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Erythromycin, Fentanyl, Loperamid, Prednisolon, Sertralin, Tacrolimus
  • CYP3A4-Inhibitoren
    • Starke Inhibitoren
      • Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol
      • Antibiotika: Clarithromycin
      • Substanzen zur HIV-Therapie: Cobicistat, Darunavir, Lopinavir, Ritonavir
      • Weitere Substanzen: Idelalisib, Ribociclib
    • Weitere Inhibitoren, bspw.
      • Antiarrhythmika: Amiodaron, Diltiazem, Dronedaron, Verapamil
      • Antibiotika: Ciprofloxacin, Erythromycin
      • Lebensmittel: Insb. Grapefruit
      • Weitere Substanzen: Fluvoxamin
  • Konkurrierende CYP3A4-Substrate
    • Für Substanzklassen und Wirkstoffe siehe: Cytochrom-P450-Isoformen - Substrate, Inhibitoren und Induktoren (CYP3A4)
• Wirkungsabschwächung durch
  • P-Glykoprotein-Induktoren : Bspw. Carbamazepin, Dexamethason, Johanniskraut, Rifampicin, Doxorubicin, Phenobarbital und Phenytoin
  • CYP3A4-Induktoren
    • Starke Induktoren
      • Anfallssuppressiva: Carbamazepin, Primidon, Phenytoin
      • Antibiotika: Rifampicin
      • Barbiturate: Phenobarbital
      • Weitere Substanzen: Johanniskraut, Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan
    • Weitere Induktoren, bspw.
      • Anfallssuppressiva: Oxcarbazepin, Topiramat (>200 mg/d)
      • Lebensmittel: Bspw. Ingwer, Lakritz
      • Substanzen zur HIV-Therapie: Efavirenz, Nevirapin
      • Psychostimulanzien: Modafinil
      • Weitere Substanzen: Bosentan, Dabrafenib

Bridging (Antikoagulation)

Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten hält über mehrere Tage an. Im Falle eines hohen Blutungsrisikos bei Operationen und Interventionen kann man deshalb erwägen, sie auf Heparin umzustellen (bevorzugt NMH). Dieses Vorgehen wird als „Bridging“ bezeichnet.

• Ziel: Antikoagulatorische Wirkung besser steuern, Blutungs- und thromboembolische Komplikationen vermeiden
• Durchführung
  • Cumaringabe unter engmaschigen Kontrollen des Quick-/INR-Wertes unterbrechen
  • Bei INR <2,0: Patient erhält (niedermolekulares) Heparin in therapeutischer Dosis
  • Aussetzen der Heparine direkt präoperativ
  • Wiederansetzen der Heparine direkt postoperativ
  • Wiedereinstellung auf Phenprocoumon: Überlappend Heparin verabreichen, bis Ziel-Quick-/INR-Wert erreicht ist

Das Wiedereinstellen auf Vitamin-K-Antagonisten hat zunächst einen gerinnungsfördernden Effekt – daher muss überlappend weiter heparinisiert werden, bis der INR-Zielbereich erreicht ist!

Kritik am Bridging-Konzept

In einer 2015 im New England Journal of Medicine publizierten Studie zeigte sich bei Patienten mit Vorhofflimmern, dass bei den meisten elektiven Eingriffen wahrscheinlich ein Verzicht auf das Bridging möglich ist, ohne dass thromboembolische Komplikationen zunehmen. Gleichzeitig waren Blutungskomplikationen in der Gruppe ohne Bridging signifikant seltener. ^[12][13]

Die Entscheidung für oder gegen ein Bridging bei antikoagulierten Patienten ist zwischen Hausarzt/Internist und Operateur nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung zu treffen! Bei Eingriffen mit geringem oder mittlerem Blutungsrisiko scheint es perioperativ vorteilhafter zu sein, die Antikoagulation ohne Bridging fortzuführen! ^[14][15]

Risiko-Nutzen-Abwägung beim Bridging

• Risiken für das Auftreten einer Blutung
  • Blutungsrisiko bei Operationen und Interventionen
  • HAS-BLED-Score
• Risiken für das Auftreten einer Thrombose bzw. Embolie
  • CHA₂DS₂VA-Score (Thrombembolierisiko bei Vorhofflimmern)
  • Risikofaktoren der tiefen Beinvenenthrombose bzw. Lungenembolie
  • Mechanischer Herzklappenersatz (!)

Antikoagulation und Blutungsrisiko bei Operationen und Interventionen

Perioperativer Umgang mit DOAK ^[17]

Zum Umgang mit DOAK im perioperativen Setting gibt es zahlreiche nationale Empfehlungen und klinikeigene Standards, welche es zu beachten gilt. Im Folgenden sind die Handlungsempfehlungen der EHRA dargestellt, welche einen einfach implementierbaren internationalen Standard ermöglichen sollen. Diese Empfehlungen enthalten den Verweis auf die Ergebnisse der PAUSE-Studie, welche 2018 jedoch noch nicht vorlagen und deshalb hier einzeln aufgeführt werden. Beide Handlungsempfehlungen beziehen sich auf Patienten mit elektiver OP-Indikation und Einnahme von DOAK bei Vorhofflimmern.

Empfehlungen der European Heart Rhythm Association (2018) ^[18]

• Entscheidung über Ab- und Wiederansetzen der DOAK richtet sich nach
  • Patienteneigenen Risikofaktoren
  • Art des Eingriffs, siehe: Blutungsrisiko bei Operationen und Interventionen
• Bridging: Kurze Halbwertszeit (i.d.R. 12–24 h), daher kein Bridging empfohlen
• Anpassung des empfohlenen Absetzintervalls: Abhängig vom individuellen Risiko für das Auftreten einer Blutung vs. Thromboembolie
• Patienteninformation
  • Geplantes Datum des Eingriffs
  • Zeitpunkt der letzten DOAK-Einnahme vor dem Eingriff
• Wiederbeginn der DOAK
  • Niedriges Blutungsrisiko: Am gleichen Tag möglich, sofern Eingriff unkompliziert verläuft (ca. 6–8 h nach Ende des Eingriffs)
  • Hohes Blutungsrisiko: Individuell nach OP-Verlauf und interdisziplinärer Rücksprache, zwischenzeitlich ggf. Thromboseprophylaxe (bspw. ca. 6–8 h nach Ende des Eingriffs perioperative Thromboseprophylaxe beginnen, 48–72 h nach Ende des Eingriffs DOAK wiederansetzen)

Bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron, Verapamil oder Dronedaron: Intervall ggf. um 24 h verlängern!

Ergebnisse der PAUSE-Studie (Stand 2019) ^[17]

In der PAUSE-Studie wurde ein standardisiertes Vorgehen beim perioperativen Management von Patienten mit Einnahme von DOAK (Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban) untersucht. Das Protokoll richtete sich nach der Pharmakodynamik der DOAK, dem Blutungsrisiko bei Operationen und Interventionen und der Nierenfunktion.

• Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko: 24 h präoperativ letzte Dosis, Wiederansetzen 24 h nach dem Eingriff
• Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko: 48 h präoperativ letzte Dosis, Wiederansetzen 48 h nach dem Eingriff
• Absetzintervall verlängert: Bei Einnahme von Dabigatran und GFR <50 mL/min
• Ergebnis: Niedrige Rate an Blutungskomplikationen (1%) und thromboembolischen Komplikationen (0,5%)

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Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine)

DOAK

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