Seltene hereditäre Stoffwechselerkrankungen

In diesem Kapitel werden die seltenen hereditären Stoffwechselerkrankungen abgehandelt. Sie umfassen verschiedene Störungen des Intermediärstoffwechsels, die durch vererbte Enzymdefekte verursacht werden, welche die Verstoffwechselung selbst sowie den Transport der Substrate oder Produkte betreffen können. Die Therapie erfolgt in den meisten Fällen symptomatisch, für einige Erkrankungen, wie bspw. den α1-Antitrypsin-Mangel, gibt es kurative Therapiemöglichkeiten.

• Vererbungsmodus: Autosomal-rezessiv und kodominant ^[1][2][3]
• Pathophysiologie
  • α₁-Antitrypsin (AAT) ist ein hepatisch synthetisierter Protease-Inhibitor
  • Bei Erkrankung an α₁-Antitrypsin-Mangel liegt in den meisten Fällen eine Genmutation vor, die zu einer Konformationsänderung und gestörten Sekretion von α₁-Antitrypsin aus den Hepatozyten führt (es gibt auch eine Form des α₁-Antitrypsin-Mangels, bei der überhaupt kein α₁-Antitrypsin synthetisiert wird)
  • Folgen für die Leber: Gestörte Sekretion aus den Hepatozyten → Intrazelluläre Akkumulation → Hepatitis und Leberzirrhose
    • PAS-positive, kugelige Einschlüsse in periportalen Hepatozyten
  • Folgen für die Lunge: Mangel an α₁-Antitrypsin im Plasma → Gesteigerte Proteaseaktivität in der Lunge und Zerstörung der Lungenarchitektur → Lungenemphysem
• Symptome
  • Schwere Form zeigt früh hepatische Manifestation → Prolongierter Ikterus neonatorum, Hepatitis und Leberzirrhose (bereits im Kindesalter möglich), Lungenemphysem meist erst im Verlauf
  • Leichte Form zeigt v.a. pulmonale Manifestation im jungen Erwachsenenalter, auch hepatische Beteiligung möglich
• Diagnostik: Elektrophorese (erniedrigte α₁-Zacke), Antitrypsin-Spiegel, Leberbiopsie
• Therapie: Antitrypsin-Substitution, symptomatisch, ggf. Lebertransplantation (beseitigt AAT-Mangel!)

COPD-Patienten unter 50 Jahren sollten auf einen α₁-Antitrypsin-Mangel untersucht werden!

Allgemein ^[4][5]

• Pathophysiologie
  • Enzymminderung, die zu einer gestörten Energiegewinnung in der Atmungskette in den Mitochondrien führt
  • Macht sich v.a. in Organen mit hohem Energieverbrauch (Gehirn, Skelettmuskulatur) bemerkbar
• Vererbung: Überwiegend maternal
• Klinisches Bild: Myopathien bei Belastung und muskuläre Schwäche
• Diagnostik
  • Labor: Erhöhung des Serumlaktats
  • Skelettmuskelbiopsie: Ggf. Nachweis von Ragged-red-Fasern
  • Molekulargenetische Testung: Detektion bestimmter mtDNA- oder nukleärer Mutationen
• Siehe auch: Mitochondriale Erkrankungen

Spezielle Formen

Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO)

• Ätiopathogenese: Störung der Atmungskette in der mitochondrialen Energiegewinnung → Störungen in Systemen mit hohem Energieverbrauch
• Klinik: Doppelbilder und Verschwommensehen durch progrediente Ophthalmoplegie

Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) ^[6]

• Ätiopathogenese: Hereditäre Deletion in der mitochondrialen DNA → Störung der mitochondrialen Energiegewinnung
• Manifestationsalter: <20 Jahre
• Klinik
  • Doppelbilder und Verschwommensehen durch externe Ophthalmoplegie
  • Erschwertes Sehen bei Nacht oder in der Dämmerung, ggf. Blindheit, durch Retinopathia pigmentosa
  • Stand- und Gangunsicherheit durch zerebelläre Ataxie oder Herzrasen/Herzstolpern bei Herzreizleitungsstörungen

MELAS-Syndrom

• Akronym: MELAS = Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes
• Klinik
  • Muskelschwäche
  • Tonisch-klonische Anfälle
  • Demenz
  • Rezidivierende Schlaganfälle

MERRF-Syndrom ^[4][6]

• Akronym: MERRF = Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers
• Ätiopathogenese: Punktmutation der mtDNA (in 80% der Fälle) → Zerstörung wesentlicher Proteine der oxidativen Phosphorylierung
• Manifestationsalter: In der Jugend
• Klinik
  • Myoklonien
  • Generalisierte epileptische Anfälle
  • Zerebelläre Ataxie
  • Demenz
  • Optikusatrophie

Alkaptonurie

• Ätiologie: Seltene, autosomal-rezessiv vererbte Tyrosinstoffwechselerkrankung
• Pathophysiologie/Klinik: Anreicherung des Metabolits Homogentisinsäure → Ablagerungen und ggf. Schädigung von
  • Knorpel, Sehnen, Haut, Sklera = Ochronose
    • Klinisch bedeutsame Folgen sind insb. die Arthrose sowie degenerative Wirbelsäulenveränderungen
  • Herzklappen (Verkalkungen)
  • Niere (Nephrolithiasis)
• Diagnostik: Zugabe einer Base zum Urin → Schwarzfärbung spricht für das Vorliegen der Erkrankung

Homocystinurie

• Definition: Stoffwechselstörung der schwefelhaltigen Aminosäuren, bei der es zu einer Hyperhomocysteinämie mit Homocystinurie kommt
• Pathophysiologie: Überwiegend Defekt der Cystathionin-β-Synthase mit autosomal-rezessivem Erbgang
• Folgen (der Schweregrad der Erkrankung variiert)
  • Augen: Linsenluxation, Myopie
  • Knochen und Gelenke: Überlange Röhrenknochen, Großwuchs, Osteoporose, Fehlbildungen des Brustkorbs , Skoliose, Arachnodaktylie, hypermobile Gelenke
  • Haut: Hyperelastizität
  • ZNS: Intelligenzminderung, Epilepsie
  • Gefäßsystem: Arteriosklerose, Thromboembolie
• Diagnostik
  • Homocystein↑ in Plasma und Urin
  • Methionin↑ im Plasma (bei klassischer Homocystinurie )
  • Nachweis des Enzymdefekts (molekulargenetisch)
• Therapie
  • Vitamin-(B₆‑)Supplementierung
  • Methioninarme Diät mit Cystin-Supplementierung
• Weitere Ursache einer Hyperhomocysteinämie: Reduzierte Enzymaktivität der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR)

Phenylketonurie (PKU)

• Erbgang: Autosomal-rezessiv
• Pathophysiologie
  • Häufig: Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) in der Leber → Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört → Kumulation von Phenylalanin (im ZNS, nicht in der Leber!) → Beeinträchtigung des Hirnwachstums sowie Ausscheidung (auch von Metaboliten) im Urin↑ ("Phenylketonurie")
  • Selten: Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) als wichtiger Cofaktor der PAH → Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört
• Klinik
  • Ab einem Alter von 3–5 Monaten fällt beim Kind ein psychomotorischer Entwicklungsrückstand auf
  • 50% epileptische Anfälle
  • Mikrozephalie
  • Oft helle Haare, Haut und Augenfarbe
  • Hyperaktivität z.T. mit aggressivem und destruktivem Verhalten
  • Fortgeschrittenes Stadium: Gesteigerte Muskeleigenreflexe
• Diagnostik/Prophylaxe
  • Heute: Direkte Bestimmung von Phenylalanin im Rahmen des Neugeborenenscreenings aus Fersenblut am 2. Lebenstag
    • Bei Nachweis einer Hyperphenylalaninämie: Oraler Tetrahydrobiopterin-Belastungstest
  • Veraltet: Indirekte Phenylalaninmessung am 5. Lebenstag (Guthrie-Test)
• Therapie ^[7][8]
  • Phenylalanin-arme Diät
  • Substitution von Tetrahydrobiopterin
  • Bei Tetrahydrobiopterin-Mangel: Substitution von Neurotransmittervorstufen
• Maternales PKU-Syndrom: Embryofetopathie durch erhöhte Phenylalaninwerte im Blut von an PKU erkrankten Müttern
  • Symptomatik (Neugeborenes): Bspw. Mikrozephalie, kongenitale Herzfehler, IUGR, mentale Retardierung, Gesichtsdysmorphie
  • Prävention: Möglichst präkonzeptionell streng eingestellte Phenylalanin-Serumspiegel

Zystinose

• Definition: Zystin-Speicherkrankheit
• Verlauf: Unterschiedliches Erkrankungsalter und verschiedene Schweregrade: Infantile, juvenile und okuläre Form
• Epidemiologie: Am häufigsten ist die infantile Form (Beginn im 3. Lebensmonat), die zugleich am schwersten verläuft
• Klinik
  • Gedeihstörung
  • Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom
  • Progrediente Nierenfunktionseinschränkung
  • Weiterer Organbefall
• Charakteristisch: Nachweis von Zystinkristallen in der Kornea bei der Spaltlampenuntersuchung

Zystinurie

Informationen zur Zystinurie finden sich in dem Kapitel Urolithiasis

• Kurzbeschreibung: Störungen des Harnstoffzyklus führen zu einer insuffizienten Elimination von anfallendem Stickstoff bzw. Ammoniak
• Ätiologie: Autosomal-rezessive Vererbung (in seltenen Fällen X-chromosomal-rezessive Vererbung)
• Pathophysiologie
  • Enzyme des Harnstoffzyklus sind defekt → Giftiges Ammoniak kann nicht zu ungiftigem Harnstoff abgebaut werden → Hyperammonämie
  • Häufig gleichzeitige Erhöhung von Glutamin → Astrozytenschwellung → Hirnödem
• Klinik : Je nach Ausprägung des Enzymdefekts treten die Symptome zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf
  • Allgemein: Lethargie, Erbrechen, neurologische Symptome
  • Neugeborene: Tachypnoe, Trinkschwäche, epileptische Anfälle und Koma
  • Kleinkinder: Nahrungsverweigerung, Gedeihstörung, psychomotorische Retardierung
  • Pubertät: Insb. neurologische Symptome (Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Ataxie)
• Diagnostik
  • Ammoniakbestimmung: Hyperammonämie (>150 μmol/L)
  • BGA: Respiratorische Alkalose
  • Bestimmung von Aminosäuren im Plasma zur weiteren Charakterisierung des Defekts
• Therapie
  • Initial: Anabolisierung des Stoffwechsels (Glucose und gleichzeitige Insulinzufuhr) und Elimination von Ammoniak über Hämodialyse
  • Langfristig: Medikamentöse Ammoniakeliminierung, Substitution essenzieller Aminosäuren, eiweißarme Diät

Lesch-Nyhan-Syndrom

• Ätiologie
  • X-chromosomal-rezessive Vererbung
  • Störung des Purin-Salvage-Pathways durch Defekt der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)
• Klinik
  • Während der ersten 6 Lebensmonate klinisch unauffällig
  • Choreoathetotische Bewegungsstörungen
  • Geistige Entwicklungsminderung mit Autoaggression
  • Arthritis urica
  • Orangefarbene, sandartige Kristalle (Natriumurat) im Urin
• Diagnostik
  • Hyperurikämie
  • Nachweis des Enzymdefekts
  • Ggf. megaloblastäre Anämie
• Therapie
  • Allopurinol (kausale Behandlung nicht möglich)
  • Purinarme Diät
• Prognose: Unbehandelt in den ersten Lebensjahren tödlich

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD-Mangel)

• Inzidenz: Ca. 1/10.000 Geburten
• Pathophysiologie
  • Defekt im Abbau von mittelkettigen Fettsäuren → Störung der Fettsäureoxidation
  • Fett kann nicht als alternative Energiequelle bei Kohlenhydratmangel fungieren
• Symptome: Rezidivierende Hypoglykämien, Erbrechen, Lethargie
• Komplikationen
  • Enzephalopathie
  • Leberverfettung und Funktionsverlust der Leber
  • Plötzlicher Tod
• Diagnostik
  • Erfassung im Neugeborenen-Screening
  • Labor: Hypoglykämie, Hypoketonurie/Hypoketonämie, Hyperurikämie, metabolische Azidose, Erhöhung von AST/ALT, Ammoniak↑, verlängerte PT/PTT
• Therapie
  • I.v. Gabe von 10%iger Glucoselösung
  • Carnitingabe
  • Vermeidung von Hungerzuständen

Adrenoleukodystrophie

• Ätiologie: X-chromosomal vererbbare Mutation des ABC-Transporters für VLCFA
• Pathophysiologie: Gestörter Abbau und Akkumulation von VLCFA in Zellen des ZNS und PNS (insb. Nebenniere und weiße Hirnsubstanz) mit Demyelinisierung
• Symptomatik
  • Vollbild: Kognitive Störungen bis zur Demenz, Verhaltensstörungen, Erblindung, Hörstörungen, Pseudobulbärparalyse, spastische Paraparese, Ataxie, sensibles Querschnittsyndrom, neurogene Blasenstörungen, sexuelle Funktionsstörungen, Nebenniereninsuffizienz
  • Verschiedene Verlaufsformen ^[9][10]
    • Adrenomyeloneuropathie (häufigste Verlaufsform): Langsam progrediente Unterform mit Beginn der Symptomatik im Erwachsenenalter zwischen 20 und 40 Jahren; insb. Symptome auf Rückenmarkshöhe und im PNS ^[10]
    • Kindliche zerebrale Adrenoleukodystrophie (schwerste Verlaufsform): Beginn im Alter von 3–10 Jahren mit kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen, rasche Degeneration mit letalem Ausgang innerhalb weniger Jahre
    • Adulte zerebrale Adrenoleukodystrophie (ACALD): Langsam progrediente Form, ggf. normale Lebenserwartung

• Definition: Störungen im Abbau der Glykosaminoglykane
• Ätiologie: >10 bekannte Gendefekte; Vererbung: autosomal-rezessiv (Ausnahme ist die MPS Typ II, die X-chromosomal vererbt wird)
• Klinik
  • Gesichtsdysmorphien (grobe Gesichtszüge), Gelenkkontrakturen, Wachstumsstörungen, Hepatosplenomegalie, Hornhauttrübungen, Hernien
  • Typ I H (Hurler): Psychomotorische Retardierung, Dysostosis multiplex, Hornhauttrübung
• Diagnostik
  • Klinik
  • Röntgenaufnahme des Skeletts
  • Urin: Suche nach sauren Mukopolysacchariden
• Therapie
  • Enzymersatztherapie: L-Iduronidase
  • Symptomatisch (orthopädische Versorgung, Hornhauttransplantation)

Morbus Gaucher

• Definition: Häufigste lysosomale Lipidspeicherkrankheit
• Pathophysiologie: Verringerte Aktivität der Glucocerebrosidase führt zur Anreicherung von Glucosylceramid in Zellen des retikuloendothelialen Systems
• Symptomatik: Vergrößerung von Leber und Milz, Störungen des Skelettsystems, hämatologische Veränderungen, in seltenen Fällen Neurodegeneration, epileptische Anfälle und Lungenbefall, bei Säuglingen Fütterstörungen
• Diagnostik: Bestimmung der Aktivität der Glucocerebrosidase in Leukozyten oder Haut-Fibroblasten

Morbus Fabry

Globoidzell-Leukodystrophie (Morbus Krabbe)

• Ätiologie: Die Ursache dieser autosomal-rezessiven Erkrankung liegt in einer Mutation des GALC-Gens, die zu einer verminderten oder fehlenden Aktivität des lysosomalen Enzyms Galactocerebrosidase (GALC) führt
• Pathophysiologie: Wahrscheinlich Akkumulation toxischer Myelin-Abbauprodukte (Psychosin) und Bildung sog. Globoidzellen (große Speicherzellen) → Demyelinisierungen bis hin zur Dezerebration
• Symptomatik: Schwere mentale und motorische Defizite; typisch: Sehverlust (Optikusatrophie), zunehmende Versteifung der Glieder und opisthotone Körperhaltung

Metachromatische Leukodystrophie

• Ätiologie: Die Ursache liegt in einer defekten Arylsulfatase A ^[10]
• Symptomatik: Bereits im Kindesalter zunächst schlaffe, später spastische Paresen; Visusverlust (durch Atrophie des N. opticus); Demenz; Choledocholithiasis

Allgemein ^[11]

• Einordnung: Seltene lysosomale Speicherkrankheit
• Ätiologie
  • Veränderte/Fehlende Enzymaktivität der α-Galactosidase A (AGLA)
  • X-chromosomale Vererbung (insb. männliches Geschlecht betroffen )
• Epidemiologie: Manifestationsalter abhängig von Geschlecht
  • ♂: Typischerweise im Alter von 3–10 Jahren
  • ♀: Typischerweise im Alter von 6–15 Jahren
• Pathophysiologie: Mangel an α-Galactosidase A → Akkumulation von Glykosphingolipiden → Ablagerung in Zellen verschiedener Körperregionen, u.a.
  • Gefäßendothel
  • Peripheres und zentrales Nervensystem
  • Niere

Symptomatik ^[11]

Typische Symptome unterscheiden sich je nach Lebensalter. I.d.R. verschlechtert sich das klinische Bild zunehmend.

• Kinder und Jugendliche (≤16 Jahre), u.a.
  • Schmerzen
    • Meist an den Extremitäten
    • Mit brennendem, kribbelndem Charakter (akrodistale Parästhesien)
    • I.d.R. periodisch auftretend, mit Auslösern assoziiert
    • Mit Symptomspitzen („Fabry-Krisen“)
  • An- oder Hypohidrose
  • Unspezifische gastrointestinale Beschwerden
  • Angiokeratome
  • Veränderungen am Auge, bspw.
    • Cornea verticillata (wirbelförmige Hornhauttrübung; i.d.R. asymptomatisch)
    • Katarakt
• Junge Erwachsene (17–30 Jahre), u.a.
  • Linksventrikuläre Hypertrophie (LVH)
  • Ischämischer Schlaganfall, TIA
  • Nephropathie
• Erwachsene (> 30 Jahre), u.a.
  • Herzinsuffizienz
  • Chronische Nierenkrankheit

Diagnostik ^[11]

• Laborchemisch
  • ♂: Aktivitätsbestimmung der α-Galactosidase A in Leukozyten
  • ♀: Nachweis der GLA-Gen-Variante
• Klinische Untersuchung
  • Herz
  • Niere
  • ZNS, PNS
  • Magen-Darm-Trakt
  • Ohren, Augen

Therapie ^[11]

Neben der ambulanten Behandlung sollte stets eine Vorstellung in einem interdisziplinären Fabry-Zentrum erfolgen.

• Kausal: Enzymersatztherapie mit
  • Agalsidase alfa
  • Agalsidase beta
• Bei Missense-Genvariante (Enzymrestaktivität erhalten): Chaperon-Therapie
• Ergänzend: Symptomorientierte Maßnahmen, bspw. NSAIDs bei Schmerzen
• Verlaufskontrollen (in interdisziplinärem Fabry-Zentrum) mind. 1×/Jahr empfohlen

Verlauf und Prognose ^[11]

• Fortschreitender Krankheitsprogress
• Ohne Behandlung: Deutlich verringerte Lebenserwartung

Von Kolibris und Zebras: Seltene Erkrankungen (Februar/2022)

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